Doporučení k diagnostice a terapii poruch menstruačního cyklu

Čepický P.^1,2, Dvořák K.^3,4, Dvořák V.⁵, Fait T.², Feyereisl J.^3,4, Hlaváčková O.⁶, Horský J.⁷, Hořejší J.⁸, Košťál M.⁹, Mardešič T.¹⁰, Podroužek P.³, Roztočil A.¹¹, Ventruba P.¹¹, Živný J.²

¹ Gynekologicko-porodnická ambulance LEVRET s.r.o., Praha, vedoucí MUDr. PhDr. P. Čepický, CSc.
² Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. J. Živný, DrSc.
³ Ústav pro péči o matku a dítě, Praha, ředitel doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc.
⁴ Katedra gynekologie a porodnictví IPVZ, Praha, vedoucí doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc.
⁵ Gynekologická ambulance, Brno
⁶ Gynekologická ambulance, Písek
⁷ Gynekologická ambulance, Praha
⁸ Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN v Motole, přednosta prof. MUDr. J. Hořejší, DrSc.
⁹ Gynekologicko-porodnická klinika LF a FN, Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. J. Tošner, CSc.
¹⁰ Sanatorium Pronatal, Praha, vedoucí doc. MUDr. T. Mardešič, CSc.
¹¹ I. Gynekologicko-porodnická klinika LF, Brno, přednosta prof. MUDr. P. Ventruba, DrSc.
 

    Toto doporučení se zabývá diagnostikou a terapií poruch intenzity a rytmu menstruačního krvácení u ženy, která si nepřeje těhotenství. Nezabývá se proto podmínkami a provedením indukce ovulace. Nezabývá se rovněž diagnostikou a terapií příznaků spjatých s menstruačním cyklem (premenstruační syndrom, dysmenorea) a problematikou menstruačních poruch u velmi mladých dívek.

    1 Normální menstruační cyklus

    Normální menstruační cyklus je takový, který splňuje následující podmínky:
- interval mezi krvácením je 21-35 dní
- délka krvácení je 2-8 dní
- krevní ztráta nepřesahuje 80 ml
- 10-14 dní před menstruací nastává ovulace, následovaná normální funkcí žlutého tělíska

    2 Definice poruch menstruačního cyklu

a) Luteální insuficience: Takový cyklus, ve kterém je luteální fáze kratší než 10 dní, nebo ve které je snížená hladina progesteronu. Porucha musí být prokázána opakovaně.
b) Anovulační cykly: Víceméně pravidelné cykly, ve kterých nedochází k ovulaci.
c) Oligomenorea: Krvácení v intervalu delším než 35 dní a kratším než 90 dní.
d) Sekundární amenorea: Absence menstruace po nejméně 90 dní. Podle výsledku progesteronového testu (aplikace progesteronu 60-120 mg i.m. nebo medroxyprogesteronu 2x5 mg p.o. denně po dobu 10 dnů) je možno rozlišit amenoreu normoestrinní (nastane krvácení se spádu) a hypoestrinní (nenastane krvácení ze spádu).
e) Primární amenorea: Nedostavení se spontánní menstruace do 15 let věku.
f) Hypomenorea: Krvácení slabší a obvykle kratší než 2 dny.
g) Polymenorea: Krvácení častěji než jednou za 21 dní.
h) Hypermenorea: Krvácení silnější, provázené krevní ztrátou větší než 80 ml a někdy delší než 7-8 dní¹.
i) Dysfunkční krvácení²: Krvácení z (hyper)proliferačního endometria u anovulačních cyklů, často po epizodě několikatýdenní absence menstruace, při nepřítomnosti organické příčiny nebo systémového onemocnění.

    3 Vyšetření poruch menstruačního cyklu

    a) Klinické vyšetření vždy zahrnuje standardní gynekologické vyšetření (včetně anamnézy, zhodnocení konstituce a habitu, onkologické preventivní prohlídky), rozbor menstruačního kalendáře a vyloučení těhotenství³. Podle typu poruchy je možno doplnit zhodnocení křivky bazální teploty, funkční poševní cytologie a progesteronový test.
    b) Odběr krve na stanovení bazálních hladin hormonů⁴ se provádí 3. (v nouzi 2.-5.) den menstruačního krvácení. Při amenorei nejvýhodněji 3. (v nouzi 2.-5.) den po krvácení po progesteronovém testu; při negativním progesteronovém testu nejdříve za 14 dní po skončení aplikace progestinu. Hormonální vyšetření⁵ zahrnuje stanovení hladiny FSH, LH, prolaktinu, volného testosteronu⁶ a TSH.
    c)Odběr při vyšetření luteální fáze se provádí 7-9 dní před očekávanou menstruací nebo 5-7 dní po ovulaci⁷. Stanovuje se hladina progesteronu.
    d) Další vyšetření (ultrazvukové vyšetření vaginální sondou, hysteroskopie, biopsie endometria, konziliární vyšetření) jsou indikována při určitých typech poruch a budou zmíněna na příslušném místě.

    4 Luteální insuficience⁷

    a) Diagnóza
Luteální insuficience se diagnostikuje:
- je-li luteální fáze kratší než 10 dní⁸ nebo
- je-li vzestup bazální teploty pomalý⁹ nebo schodovitý nebo
- je-li hladina progesteronu nižší než 6 ng/ml nebo
- je-li součet hodnot tří vyšetření progesteronu na vrcholu luteální fáze10 nižší než 30 ng/ml a žádná z nich není vyšší než 10 ng/ml nebo
- je-li při vyšetření endometria 2-3 dny před očekávanou menstruací histologická datace endometria opožděna proti skutečnosti o nejméně 3 dny
    K diagnóze klinicky významné luteální insuficience je nutno průkaz opakovat nejméně ve dvou¹¹ cyklech.

    b) Terapie¹²
- Pokud žena nechce otěhotnět¹³, lze podat gestageny ve druhé polovině cyklu14 nebo estrogestagenní substituci od počátku cyklu15.

    5 Anovulační cykly

    a) Diagnóza
    Diagnóza anovulace se stanoví, je-li hladina progesteronu v "luteální" fázi nižší než 3 ng/ml.¹⁶

    b) Terapie¹⁷
    Pokud žena nechce otěhotnět, cyklická aplikace progestinu 10-14 dní ve druhé polovině cyklu18 nebo substituce cyklu kombinovanými perorálními kontraceptivy (podobně jako u luteální insuficience).

    6 Oligomenorea

    a) Diagnóza
    Diagnóza vyplývá z analýzy menstruačního kalendáře. Je vhodné rozlišit ovulační a anovulační oligomenoreu.

    b) Terapie
- Je-li oligomenorea ovulační, nevyžaduje terapii.
- Je-li oligomenorea anovulační, postupujeme jako při normoestrinní amenorei.

    7 Sekundární amenorea

    a) Diagnóza
    Diagnóza se stanoví při déle než 90 dní trvající nepřítomnosti menstruace. Podle výsledku progesteronového testu se rozliší sekundární amenorea normoestrinní a hypoestrinní¹⁹ (viz 2d).
    Je žádoucí provést hormonální vyšetření²⁰ (viz 3b) s rozlišením následujících stavů²¹:
- tzv. "hypotalamická amenorea" - hladiny všech hormonů jsou snížené nebo normální,
- hyperprolaktinemická amenorea - hladina prolaktinu je vyšší než 20 ng/ml, hladiny ostatních hormonů jsou snížené nebo normální
- hyperandrogenní amenorea²² - hladina testosteronu je vyšší než 0,7 ng/ml, poměr LH:FSH je obvykle zvýšen²³. Může být současně mírný vzestup hladiny prolaktinu
- hypergonadotropní amenorea - hladina FSH je vyšší než 10 IU/l a vyšší než hladina LH (poruchu je nutno potvrdit opakovaným vyšetřením).

    b) Terapie²⁴
    V terapii normoestrinní amenorey je možno použít následující postupy:
- substituce cyklu kombinovanými hormonálními kontraceptivy (COC)
- cyklická aplikace progestinu po 4-6 týdnech²⁵.
    V terapii hypoestrinní amenorey je vhodná substituce cyklu kombinovanými hormonálními kontraceptivy (COC) nebo přípravky hormonální substituce postmenopauzy (HRT)²⁶.

    8 Primární amenorea

    a) Diagnóza
    Z praktického hlediska je vhodné rozlišení podle rozvoje sekundárních pohlavních znaků takto:
- dobře a správně vyvinuté sekundární pohlavní znaky - vrozená vada rodidel nebo amenorrhoe spuria
- nedostatečně vyvinuté pohlavní znaky - hypoestrinní amenorea (hypogonadotropní nebo hypergonadotropní)
- známky virilizace - hyperandrogenní amenorea

    b) Terapie
    Základní principy terapie primární amenorey se neliší od sekundární amenorey.

    9 Hypomenorea

    a) Diagnóza
    Diagnóza vyplývá z rozboru menstruačního kalendáře. Je vhodné rozlišit hormonálně normální ovulační hypomenoreu a hypomenoreu při hormonální dysfunkci (často v podobě hypooligomenorey).²⁷

    b) Terapie
    Hypomenorea nevyžaduje terapii.²⁸

    10 Polymenorea

    a) Diagnóza
    Diagnóza vyplývá z rozboru menstruačního kalendáře. Je vhodné rozlišit ovulační a anovulační polymenoreu.

    b) Terapie
- je-li polymenorea ovulační, nevyžaduje terapii nebo postupujeme jako při polymenorei anovulační
- je-li polymenorea anovulační, podáváme kombinovaná hormonální kontraceptiva (COC) nebo norsteroidy od 14.-16. dne cyklu po dobu 10-12 dnů

    11 Hypermenorea

    a) Diagnóza
    V klinické praxi je možno za hypermenoreu pokládat každé menstruační krvácení, jehož intenzitu pociťuje žena jako nadměrnou. Vhodná vyšetření zahrnují: hormonální vyšetření (včetně stanovení hladiny progesteronu v "luteální" fázi cyklu), ultrazvukové vyšetření dělohy vaginální sondou, další vyšetření²⁹ je možno připojit podle potřeby³⁰.

    b) Terapie
    Byla-li zjištěna příčina, můžeme léčit podle příčiny, je-li to proveditelné³¹.
    V ostatních případech postupujeme takto:
- kombinovaná perorální kontraceptiva nebo
- nitroděložní systém s levonorgestrelem nebo
- nesteroidní antiinflammatoria³² nebo
- antifibrinolytika³³ nebo
- hormonální blokáda cyklu aplikací progestinů, buď v kontinuálním režimu nebo pomocí depotních přípravků³⁴
    Při selhání těchto postupů chirurgická ablace endometria³⁵.

    12 Dysfunkční krvácení

    a) Diagnóza
    Diagnóza se stanoví na základě klinického obrazu a rozboru menstruačního kalendáře, event. z histologického vyšetření endometria³⁶.

    b) Zástava krvácení³⁷
- norsteroidy po dobu nejméně 10 dnů³⁸ nebo
- estrogestagenní kombinace, obvykle v injekční formě³⁹.
    Pokud krvácení neustane během 3 dnů, je indikována probatorní abraze endometria nebo hysteroskopie.

    c) Prevence recidivy
- progestiny ve druhé polovině cyklu
- kombinovaná perorální kontraceptiva nebo
- nitroděložní systém s levonorgestrelem

    Poznámky
 
    ¹ V běžné klinické praxi je objektivní změření krevní ztráty obtížné (zhruba se lze orientovat podle počtu použitých vložek), za "nadměrné" krvácení je možno považovat takové, které vede k známkám anemie nebo které žena hodnotí jako důvod k terapii.
    Je-li krvácení delší než 8 dní, můžeme mluvit o menoragii.

    ² Zde tento termín používáme v užším smyslu. V širším smyslu se dysfunkčním krvácením někdy myslí každé nepravidelné krvácení bez organické příčiny.

    ³ Provedení těhotenského testu je vhodné i ve všech případech krvácení, které nemá jednoznačný klinický charakter "menstruace" - takové krvácení může být příznakem těhotenské patologie, např. potratu nebo mimoděložního těhotenství.

    ⁴ Odběr je nutno provádět nejméně 2 hodiny po probuzení a vyloučit další stresové faktory, aby nedošlo k ovlivnění hladiny prolaktinu.

    ⁵ Hormonální vyšetření není nutné při jednorázové poruše cyklu nebo v typické klinické situaci, jako je postmenarcheální nebo premenopauzální dysfunkční krvácení, jednorázová epizoda oligomenorey nebo polymenorey apod.

    ⁶ Není-li k dispozici laboratoř schopná vyšetření volného testosteronu, je nutno stanovit celkový testosteron a hladinu sex hormone binding globulinu (SHBG); na jejich základě pak vypočítat index volných androgenů (FAI) podle vzorce: [celkový testosteron ng/ml x 3,47]:SHBG nmol/l. Hormonální vyšetření je ve vybraných případech možno rozšířit o stanovení hladiny estradiolu (klinicky významnější je však výsledek progesteronového testu), progesteronu, dehydroepiandrosteron sulfátu, androstendionu, thyroxinu, trijodthyroninu.

    ⁷ Často bývá provázena skrytou nebo manifestní hyperprolaktinemií.

    ⁸ Datum ovulace se nejčastěji určuje na základě vzestupu bazální teploty, eventuálně ultrazvukovou folikulometrií nebo stanovením předovulačního vzestupu LH.

    ⁹ Tj. více než 2 dny.

    ¹⁰ Odběry provádíme 19., 21, 23. den osmadvacetidenního cyklu.

    ¹¹ Někteří doporučují ve třech cyklech.

    ¹² Klinický význam luteální insuficience je sporný. Snad se může podílet na některých případech opakovaného potrácení nebo sterility. Vzácně se může projevit premenstruačním "špiněním". Terapie náhodně zjištěné luteální insuficience je zbytečná.

    ¹³ Pokud si žena přeje těhotenství, lze ordinovat klomifen citrát 50-100 mg 3.-7. den cyklu, event. malé dávky gonadotropinů (37,5-75 IU) gonadotropinů od 2. dne cyklu. Je-li přítomna hyperprolaktinemie, je nutno nejprve upravit hladinu prolaktinu.

    ¹⁴ Např. progesteron 100 mg pro die vaginálně nebo perorálně, nebo 12,5 mg intramuskulárně pro die od ovulace do menstruace, nebo hydroxyprogesteron kaproát 125 mg i.m. 17. den cyklu.

    ¹⁵ Např. kombinovaná perorální kontraceptiva. Tento postup je vhodný především tam, kde je luteální insufience provázena nepravidelnou menstruací.

    ¹⁶ Průkaz musí být proveden opakovaně. Dále lze použít ultrazvukovou folikulometrii (nejpřesnější, ale nejpracnější), mikroabrazi endometria, opakované stanovení progesteronu během luteální fáze.

    ¹⁷ Metody indukce ovulace u sterilní ženy nejsou předmětem tohoto Doporučení.
    Je-li známo, že u ženy jde o anovulační cykly, je smyslem hormonální substituce cyklu snížit riziko dysfunkčního krvácení a pozdní riziko karcinomu endometria. V otázce nezbytnosti hormonální terapie pravidelných anovulačních cyklů však nepanuje shoda a její nedoporučení nelze pokládat za postup non lege artis.

    ¹⁸ Např. progesteron 100 mg pro die vaginálně nebo perorálně, nebo 12,5 mg intramuskulárně pro die od 12.-14. dne cyklu, nebo hydroxyprogesteron kaproát 125 mg i.m. 17. den cyklu.

    ¹⁹ Nenastalo-li po aplikaci progesteronu krvácení ze spádu, je možno uvážit provedení estrogen-progesteronového testu, a nenastalo-li krvácení ani poté, provést hysteroskopii.

    ²⁰ Výsledek má pro další postup malý význam, přesto je vhodné hormonální vyšetření provést a to z následujících důvodů:
- stanovení prognózy quo ad fertilitatem
- vyloučení závažných stavů (předčasné ovariální selhání, prolaktinom apod.)
- pro informovaný souhlas pacientky s hormonální substitucí nebo pro poučení pacientky při odmítání hormonální substituce.

    ²¹ Ostatní situace jsou vzácné. Relativní vzestup FSH:LH může svědčit pro subklinickou hypothyreózu. Vysoká hladina estradiolu při nízké hladině gonadotropinů ukazuje na možnost nerozpoznané gravidity. Při těžko vysvětlitelných hodnotách jednotlivých hormonů, při vysokých hladinách některého steroidu, při atypických klinických příznacích je nutno pomýšlet i na hormonálně aktivní nádory.

    ²² Sem náleží i případy syndromu polycystických ovarií.

    ²³ Udává se, že významný je vzestup LH:FSH 2,5:1 nebo vyšší, jindy se však udává jako významný vzestup LH:FSH už 1,5:1 a vyšší.

    ²⁴ Hyperprolaktinemie (je nutno ji potvrdit nejméně dvojím vyšetřením za bazálních podmínek) není výjimkou, pokud není přítomen prolaktinom. Terapie agonisty dopaminových D-2 receptorů je možnou alternativou, není však nutná, pokud si pacientka nepřeje těhotenství a pokud je vyloučen prolaktinom. Je-li hladina prolaktinu nižší než 50 ng/ml, stačí pravidelné kontroly hladiny. Je-li hladina prolaktinu vyšší než 100 ng/ml nebo jsou-li přítomny klinické příznaky (např. bolest hlavy), je vyloučení prolaktinomu (zobrazovací metody vyšetření sella turcica, perimetrie) nezbytné. Při hladině prolaktinu 50-100 ng/ml je možné zvolit dočasně vyčkávací postup, pokud je zaručena velmi dobrá spolupráce pacientky.

    ²⁵ Při hyperandrogenním syndromu je na místě dát přednost jednofázovým kombinovaným hormonálním kontraceptivům s progestiny s minimální reziduální androgenní aktivitou nebo s progestiny s antiandrogenní aktivitou.

    ²⁶ Substituce cyklu je žádoucí vzhledem k riziku rozvoje osteoporózy. V případě hyperprolaktinemie postupujeme stejně, jako je uvedeno v poznámce 12.

    ²⁷ Je-li hypomenorea hormonálně normální, je vhodné uvážit provedení hysteroskopie - na její rutinní provádění není jednotý názor.

    ²⁸ To samozřejmě neplatí pro ženu sterilní, která si přeje otěhotnění.

    ²⁹ Dále je možné uvážit provedení hemokoagulačního vyšetření, krevního obrazu, mikrobiologického vyšetření k vyloučení endometritis - na rutinní provádění těchto vyšetření není jednotný názor.

    ³⁰ Možné příčiny metroragie představují velmi rozsáhlou a nemohogenní skupinu a na tomto místě je nelze podrobně analýzovat. Organické příčiny obvykle zvětšují plochu endometria a/nebo snižují kontraktilitu dělohy (např. myomatóza, adenomyóza nebo polyp). Nejčastější "funkční" příčiny jsou, vedle hormonálních poruch, vrozené či získané koagulační poruchy (např. při hemoblastózách).

    ³¹ I v případech, kdy byla příčina zjištěna, může být symptomatická terapie jednodušší a efektivnější - lze se o ni pokusit např. před operací myomatózní dělohy. Jindy není kauzální terapie možná vůbec (např. při poruchách srážlivosti).

    ³² Užívají se pouze během menstruace, např. ibuprofen 2x800 mg nebo naproxen 2x500 mg pro die.

    ³³ Nejde o léčbu první volby vzhledem k publikovaným kazuistikám intrakraniálních trombóz při jejich užívání.

    ³⁴ Postup je vhodný u dívek a žen s poruchami hemokoagulace, zejména při poruchách trombocytů.

    ³⁵ Eventuálně hysterektomie.

    ³⁶ Histologické vyšetření nemusí být nutné k stanovení diagnózy. Může však být nezbytné pro diferenciální diagnostiku nebo k vyloučení nádorových změn endometria, především u žen perimenopauzálních (nepochybně v případech nereagujících na hormonální terapii).

    ³⁷ Uvedená pravidla neplatí pro dysfunkční krvácení u velmi mladých dívek (zde odkazujeme na doporučení dětských gynekologů).

    ³⁸ Např. norethisteron acetát 3x5 mg pro die.

    ³⁹ Např. estradiol dipropionát 5 mg + progesteron 120 mg im.