Doporučení k hormonální terapii a substituci perimenopauzy
a postmenopauzy

Čepický, P.^1,2, Burdová, M.³, Cibula, D.², Donát, J.⁴, Dvořák, K.^5,6, Fait, T.², Fingerová, H.⁷, Hlaváčková, O.⁸, Matlochová, J.⁹, Rešlová, T.⁴, Zahrádková, J.¹⁰, Živný, J.²

¹ Gynekologicko-porodnická ambulance LEVRET s.r.o., Praha, vedoucí MUDr. PhDr. P. Čepický, CSc.
² Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. J.Živný, DrSc.
³ Gynekologická ambulance, Praha, vedoucí M. Burdová
⁴ Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN, Hradec Králové, přednosta doc. MUDr. J. Tošner, CSc.
⁵ Ústav pro péči o matku a dítě, Praha, ředitel doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc.
⁶ Katedra gynekologie a porodnictví IPVZ, Praha, vedoucí doc. MUDr. J. Feyreisl, CSc.
⁷ Gynekologicko-porodnická klinika LF UP Olomouc, vedoucí prof. MUDr. M. Kudela, CSc.
⁸ Gynekologická ambulance, Písek
⁹ Gynekologická ambulance, Olomouc, vedoucí MUDr. J. Matlochová, CSc.
¹⁰ Gynekologická ambulance, Brno, vedoucí J. Zahrádková

    A) Hormonální terapie perimenopauzy¹

    1 Indikace

    Indikací k hormonální terapii premenopauzy jsou poruchy menstruačního cyklu a/nebo vegetativní klimakterický syndrom.²
    a) Polymenorea, dysfunkční krvácení, oligomenorea
Principy terapie polymenorey, dysfunkčního krvácení³ a oligomenorey se neliší od mladších žen.⁴
    b) Amenorea
Při amenorei delší než 6 týdnů je vhodné podání progestinu ve formě progesteronového testu⁵. Je-li test negativní, je vhodné opakování za dalších 6 týdnů. Při dvou negativních testech postupujeme dále jako u ženy postmenopauzální.⁶
    c) Vegetativní klimakterický syndrom
V terapii vegetativního klimakterického syndromu v premenopauze jsou vhodná kombinovaná perorální kontraceptiva (COC7)⁸.

    2 Kontraindikace

    Jednorázová aplikace steroidů a/nebo cyklické užívání progestinů v terapii či prevenci menstruačních poruch v perimenopauze nemá žádné absolutní kontraindikace.⁹
Kontraindikace kombinované hormonální kontracepce se neliší od kontraindikací COC v jiných situacích.¹⁰

    3 Postup při hormonální terapii perimenopauzy
    a) Zahájení terapie
Před zahájením terapie je nutno odebrat anamnézu zaměřenou na možné kontraindikace, provést gynekologickou onkologickou preventivní prohlídku (včetně mamografie) pokud nebyla provedena v posledních 12 měsících a změřit krevní tlak.¹¹
    b) Další sledování
Preventivní onkologické prohlídky a mamografie se provádějí v obvyklých intervalech. Krevní tlak je vhodné kontrolovat za 3 měsíce a po té jednou za rok.
    Ukazatelem, že pacientka je již v postmenopauze a je indikována hormonální substituce postmenopauzy, je hladina FSH > 40 IU/l¹², nebo opakovaně negativní progesteronový test¹³, nebo atrofické endometrium nižší než 4/2 mm při amenorhei.

    B) Hormonální substituce postmenopauzy (HRT)

    1 Indikace

    Hormonální substituce postmenopauzy je vhodná pro většinu postmenopauzálních žen¹⁴
    Dále je indikována pro ženy se zvýšeným rizikem osteoporózy (arteficiální nebo předčasné klimakterium, rodinná anamnéza atd.). Tyto asymptomatické ženy je nutno aktivně vyhledávat a HRT jim doporučovat.

    2 Kontraindikace

    Absolutní kontraindikace jsou:
- neléčené nebo nevyléčené estrogen dependentní nádory (tj. karcinom prsu, karcinom endometria, stromální sarkom endometria)
- hluboká žilní trombóza nebo tromboembolie
- závažné nemoci jater
    Relativní kontraindikace jsou:
- vyléčené estrogen dependentní nádory¹⁵
- osobní anamnéza žilní trombózy nebo tromboembolie¹⁶
- nemoci jater, které nejsou absolutní kontraindikací¹⁷
 

    3 Výběr hormonální substituce
    3.1 Používané hormony

- Estrogeny jsou základní hormonální substitucí postmenopauzy, přestavují přímou náhradu chybějící ovariální produkce, jsou vhodné pro většinu žen.
- Progestiny se užívají obvykle jako součást estrogestagenní substituce u postmenopauzálních žen s dělohou¹⁸. Progestiny samotné (event. v kombinaci s androgeny) se mohou uplatnit u žen s vegetativním klimakterických syndromem a kontraindikací estrogenů.
- Androgeny se užívají spolu s estrogeny (méně často spolu s progestiny nebo samostatně), především u žen, které si stěžují na sníženou výkonnost a/nebo sexuální problémy.
- Tibolon¹⁹ je možno použít ve stejných indikacích jako estrogeny, estrogestagenní a estroandrogenní kombinace.
- Selektivní modulátory estrogenních receptorů (SERM) se mohou uplatnit u žen s karcinomem prsu (případně s vysokým rizikem karcinomu prsu) jako prevence metabolických důsledků hypoestrismu; na klimakterický vegetativní syndrom nemají vliv.²⁰

    3.2 Používané aplikační formy

- Systémové podání je možné v podobě perorální²¹ nebo parenterální (náplasti, gely, implantáty, nosní spreje, intramuskulární injekce)²².
- Lokální podání je možné ve formě vaginálních krémů, gelů a tablet.²³

    3.3 Výběr hormonální substituce

- Přítomnost dělohy. U žen bez dělohy volíme obvykle podávání čistých estrogenů. U žen s dělohou volíme obvykle estrogestagenní HRT²⁴ nebo tibolon.
- Systémová vs. lokální aplikace. Hormonální substituci podáváme systémově²⁵, výjimkou jsou ženy s výraznými urogenitálními potížemi, které systémovou HRT odmítají nebo u kterých je kontraindikována, případně u kterých systémová HRT nepostačuje k úpravě potíží.
- Dávka substituce. Volíme nejmenší účinnou dávku.²⁶

    4 Postup při předpisu HRT

    Před zahájením terapie je nutno odebrat anamnézu zaměřenou na možné kontraindikace, provést onkologickou preventivní prohlídku (včetně mamografie)²⁷, pokud nebyla provedena v posledních 12 měsících a změřit krevní tlak.²⁸

   5 Další sledování žen s HRT

    Preventivní onkologické prohlídky a mamografie se provádějí v obvyklých intervalech²⁹. Ultrazvukové vyšetření
endometria se doporučuje při každém abnormálním krvácení z dělohy. Krevní tlak je vhodné kontrolovat jednou za rok.

    6 Terapeutické využití přípravků HRT v postmenopauze

    Přípravky HRT lze využít v terapii a prevenci některých onemocnění. Dávka a režim v těchto případech se mohou lišit od obvyklých způsobů aplikace. Vhodné je využití HRT v těchto případech:³⁰
- osteoporóza a její prevence
- primární prevence ischemické choroby srdeční³¹
- deprese
- atrofická vaginitis
- klimakterický syndrom

    Poznámky

¹ Perimenopauza je definována jako období jednoho roku před menopauzou a jednoho roku po ní. V tomto odstavci se zabýváme ženami, u kterých jsou již pozorovány klinické příznaky klimakteria, ale nerozvinol se dosud hypoestrinní stav.
Hormonální terapie perimenopauzy má často, ne však ve všech případech, charakter substituční terapie.
² Premenopauzální žena není ohrožena metabolickými důsledky nedostatku estrogenů, protože hladina jejích vlastních estrogenů je postačující. V některých případech se nicméně mohou objevit příznaky klimakterického vegativního syndromu. Při hormonální terapii v perimenopauze je rovněž nutno pamatovat na nutnost antikoncepce.
³ Histologické a/nebo hysteroskopické vyšetření endometria je u premenopauzálních žen obvykle vhodné.
⁴ Viz Doporučení k diagnostice a terapii menstruačních poruch. Uplatní se především substituce progesteronu ve druhé polovině cyklu, kombinovaná hormonální kontraceptiva (zde dáváme přednost přípravkům s velmi nízkým nebo extrémně nízkým dávkováním etinylestradiolu - tj. 15-20 mg EE - a s progestiny s minimální reziduální androgenní aktivitou), případně nitroděložní systém s levonorgestrelem. Přípravky HRT nejsou v terapii poruch menstruačního cyklu premenopauzálních žen obvykle vhodné.
⁵ Aplikace progesteronu 60-120 mg i.m. nebo medroxyprogesteronu 2x5 mg p.o. denně po dobu 10 dnů nebo dydrogesteronu 2x10 mg p.o. po 10 dní.
⁶ Alternativou je laboratorní stanovení hladiny FSH v séru. Přesahuje-li 40 IU/l postupujeme jako u ženy postmenopauzální.
⁷ Obvykle volíme přípravky s velmi nízkým (20 mg) nebo extrémně nízkým (15 mg) dávkováním etinylestradiolu a s progestiny s minimálním reziduálním androgenním účinkem (tzv. "třetí generace").
⁸ Případně přípravky HRT v cyklickém režimu, progestiny, fytoestrogeny.
⁹ Pouze výjimečně by se mohly uplatnit všeobecně známé kontraindikace steroidní terapie, jako jsou hormonálně dependentní nádory, velmi vysoké riziko hluboké žilní trombózy nebo aktivní nemoci jater.
¹⁰ Viz Doporučení k předpisu kombinované perorální kontracepce (COC). Za absolutní kontraindikace se uznávají: hormonálně dependentní nádory, i v anamnéze; osobní anamnéza hluboké žilní trombózy nebo tromboembolie či prokázané vrozené hyperkoagulační stavy s mnohočetným výskytem trombóz v rodině; akutní onemocnění jater a chronické nemoci jater spojené s poruchou funkce jater (s výjimkou m. Gilbert); neléčená nebo léčbou nekorigovatelná hypertenze; primární plicní hypertenze. Za relativní kontraindikace se pokládají: plánovaná operace většího rozsahu či operace na dolních končetinách; přítomnost více faktorů zvyšujících riziko hluboké žilní trombózy (nikoli však pouzá pozitivní rodinná anamnéza a/nebo přítomnost povrchových varixů); závažné dyslipidemie; onemocnění jater, která nejsou absolutní kontraindikací (s výjimkou m. Gilbert); komplikovaný diabetes mellitus; vaskulární migréna; závažný prolaps mitrální chlopně; kouření více než 15 cigaret denně u ženy starší 35 let.
¹¹ Další vyšetření nejsou nutná. Vyšetření tzv. "jaterních testů" lze uvážit u žen a anamnézou onemocnění jater před zahájením kombinované hormonální kontracepce. V tomto případě je vhodné opakovat "jaterní testy" za 3 měsíce - je-li výsledek normální, další opakování není nutné. Onkologická preventivní prohlídka (včetně mamografie) je součástí běžné gynekologické péče a nemá specifický vztah k hormonální substituci, uvádíme ji jen pro úplnost.
¹² Vyšetření se provádí u žen bez hormonální terapie a u žen užívajících progestiny ve druhé polovině cyklu 3. den menstruačního krvácení; u žen užívajících estrogestagenní terapii (např. COC) na konci sedmidenní pauzy v užívání.
¹³ Při negativním testu se doporučuje opakovat 2x v intervalu 6-8 týdnů.
¹⁴ HRT odstraňuje příznaky klimakterického vegetativního syndromu a má dlouhodobé příznivé zdravotní účinky (jak jsou vyjmenovány v odstavci 6), které daleko převyšují případná rizika (mírný vzestup karcinomu prsu po desetiletém až patnáctiletém užívání a mírný vzestup rizika hluboké žilní trombózy).
¹⁵ Hormonální substituce je indikována pouze jako terapie závažného vegetativního klimakterického syndromu, případně z jiné jednoznačné indikace (nikoli pouze jako prevence metabolických důsledků postmenopauzy). Pokud lze, dáváme před estrogeny přednost tibolonu, androgenům nebo progestinům, případně (při potížích souvisejících s urogenitálním ústrojím) estrogeny aplikujeme lokálně.
¹⁶ HRT se nedoporučuje především v případech, kdy hluboká žilní trombóza nebo tromboembolie vznikla v souvislosti s hormonální terapií nebo hormonální antikoncepcí.
¹⁷ HRT lze většinou podat, dáváme přednost parenterálním formám hormonální substituce.
¹⁸ Důvod spočívá v prevenci hyperplázie a karcinomu endometria při podávání samotných estrogenů.
¹⁹ Syntetický steroid s účinkem estrogenním, androgenním a gestagenním. Výhodou je nepřítomnost krvácení z průniku a současný estrogenní a androgenní účinek, nevýhodou absence příznivého vlivu na poměr HDL:LDL cholesterolu.
²⁰ Mohou dokonce samy vyvolat návaly.
²¹ Výhodou perorálních přípravků je láce a jednoduchost užívání. Nevýhodou je nutnost aplikace vyšších dávek v důsledku "first pass" metabolismu v játrech.
²² Parenterální podání obchází jaterní metabolismus a proto je u některých žen vhodnější, doporučuje se u žen s triglyceridemií, diabetiček a kuřaček.
Nevýhodou injekcí a implantátů je nemožnost korigovat případné předávkování, případně nemožnost zrušení při akutně vzniklé kontraindikaci.
²³ Zvláštním případem lokálního přístupu je nitroděložní tělísko s levonorgestrelem (LNG-IUS), které lze zavést jako gestagenní součást estrogenní HRT.
²⁴ Estrogestagenní HRT lze podávat dvojím způsobem. Při cyklickém podávání aplikujeme progestin pouze ve druhé polovině cyklu po dobu 10-14 dnů. Nevýhodou je vysoký výskyt pravidelného krvácení ze spádu. Při kontinuálním podávání podáváme progestin trvale současně s estrogenem. Zde není krvácení ze spádu přítomno, v prvních létech užívání je však vysoký výskyt nepravidelného krvácení z průniku.
    Při monoterapii samotnými estrogeny se zvyšuje riziko karcinomu endometria. Výjimku lze připustit u žen, které nesnášejí žádný progestin; v těchto případech je nutné přísnější sledování, než je uvedeno dále v tomto doporučení.
²⁵ Většinou nezáleží příliš na tom, zda zvolíme perorální nebo některou parenterální formu, důležitější než diskrétní metabolické rozdíly je compliance ženy.
²⁶ Základním vodítkem jsou subjektivní potíže pacientky. K prevenci důsledků metabolického postmenopauzálního syndromu obvykle postačuje dávka odpovídající denní dávce 1 mg estradiolu per os, 0,3 mg konjugovaných estrogenů per os, 25 mg estradiolu trandermálně, 1,25 mg tibolonu perorálně. Dávka progestinu se doporučuje ve výši 2,5 mg medroxyprogesteron acetátu nebo 100 mg mikronizovaného progesteronu per os při kontinuálním režimu (při cyklické aplikaci se doporučuje dávka dvojnásobná).
²⁷ Onkologická preventivní prohlídka nemá specifický vztah k hormonální substituci a uvádíme ji jen pro úplnost. Význam mamografie spočívá (kromě běžné prevence) v tom, že karcinom prsu se uznává jako kontraindikace HRT.
²⁸ Další vyšetření nejsou nutná. Uvážit je možno ultrazvukové vyšetření endometria. Vyšetření tzv. "jaterních testů" lze uvážit u žen a anamnézou onemocnění jater před zahájením kombinované hormonální kontracepce. V tomto případě je vhodné opakovat "jaterní testy" za 3 měsíce - je-li výsledek normální, další opakování je zbytečné. Vyšetření lipidového profilu, hormonální vyšetření, Kuppermanův index je možno uvážit v individuálních případech. Kostní denzitometrii je možno uvážit u žen se zvýšeným rizikem postmenopauzální osteoporózy, tj. především v přítomnosti těchto faktorů: pozitivní rodinná anamnéza, BMI <19, osobní anamnéza sekundární amenorey trvající déle než 1 rok, inzulin dependentní diabetes mellitus, kouření, terapie kortikosteroidy.
²⁹ Tj. preventivní gynekologická prohlídka obvykle jednou za rok, pokud doporučení ČGPS nestanoví delší interval, mamografie jednou za rok.
³⁰ Uvážit je možno i další situace, ve kterých význam preventivního nebo terapeutického užívání HRT není dosud jednoznačně prokázán: rodinná anamnéza karcinomu tračníku, prevence Alzheimerovy nemoci, Parkinsonova nemoc, inkontinence moče, prevence věkem podmíněné makulární degenerace sítnice, chronická conjunctivitis v postmenopauze.
³¹ Tato indikace byla v současné době z některých stran zpochybněna.